MIT araştırmacıları, akciğer kanserlerinin KRAS inhibitörlerine karşı iki farklı direnç mekanizması geliştirdiğini ortaya koydu.
KRAS Mutasyonları ve Tedavi Süreci
Akciğer adenokarsinomlarının yaklaşık %25’i, kontrolsüz hücre büyümesine neden olan KRAS geninde mutasyonlar taşımaktadır. Son yıllarda, FDA, KRAS mutasyonu taşıyan hastaların tedavisi için iki KRAS inhibitörü onaylamıştır. Bu ilaçlar başlangıçta etkili olsa da, tümörlerin neredeyse her zaman bu ilaçlara karşı direnç geliştirdiği gözlemlenmiştir.
Direncin genellikle, hücrelerin KRAS aktivitesini yeniden aktive etmesiyle ortaya çıktığı belirtilmektedir. Bu, ya ilaçların bağlanmasını engelleyen mutasyonlarla ya da KRAS ifadesinin artışıyla gerçekleşir. Ancak yeni bir çalışmada, MIT araştırmacıları kanser hücrelerinin KRAS inhibisyonuna karşı direnç kazanmak için alternatif bir mekanizma geliştirebileceğini modellemiştir.
Adenokarsinomdan Squamöz Hücreli Karsinom Dönüşümü
Araştırmacılar, bazı akciğer tümörlerinin adenokarsinomdan squamöz hücreli karsinom formuna dönüştüğünü bulmuşlardır. Her iki tümör türü de akciğerlerde yaygın olarak bulunmakta, ancak farklı hücrelerden türediği ve farklı genetik profillere sahip olduğu düşünülmektedir. Bu dönüşüm gerçekleştiğinde, tümör hücreleri artık KRAS’a ihtiyaç duymamakta ve alternatif sinyal yollarını aktive ederek büyümeye devam etmektedir.
Bu süreçle ilgili daha fazla bilgi edinmek, yeni ilaç hedeflerinin belirlenmesine yardımcı olabilir. MIT’den Carrie Rodriguez, “Ana fikrimiz, KRAS inhibitörlerine karşı farklı direnç yollarının olduğu ve bu durumu nasıl ele alabileceğimizi düşünmemiz gerektiğidir,” açıklamasında bulundu.
Direnç Mekanizmalarının Keşfi
FDA onaylı iki KRAS inhibitörü, KRAS-G12C adı verilen bir mutasyonu hedeflemektedir. Bu ilaçlar, genellikle diğer tedavilere yanıt vermeyen hastalar için onaylıdır ve bu hastalar genellikle akciğer dışına yayılmış kanser tanısı almışlardır. KRAS inhibitörleri, bu tedaviyi alan hastaların yaklaşık %35’inde etkilidir.
Ancak bu durumlarda, tümörlerin çoğu, KRAS geninin ek kopyalarını üreterek veya MAP kinaz sinyal yolunu aktive ederek direnç geliştirmektedir. Rodriguez, “Hedeflenmiş tedavilere karşı direnç ciddi bir sorun. Bazen bu KRAS inhibitörleri kanserleri kontrol altında tutabiliyor, ancak çoğu durumda hastalık nüksediyor,” dedi.
Çalışmanın Yöntemi ve Bulgular
Araştırmacılar, adenokarsinomdan squamöz hücreli karsinoma dönüşümünü etkileyen faktörleri modellemek amacıyla bir fare akciğer kanseri modeli geliştirmiştir. KRAS-G12C inhibitörü ile tedavi edilen tümörlerde Nkx2-1 geninin kaybı gözlemlenmiş ve bu durum adenokarsinomdan squamöz formuna geçişi mümkün kılmıştır.
Ayrıca, squamöz hücreli karsinomlarda aşırı aktif olan DeltaNp63 adında bir transkripsiyon faktörünün bu dönüşümü daha olası hale getirdiği bulunmuştur. Diğer bir transkripsiyon faktörü olan SOX2 de geçişi teşvik etmiş, ancak bu gen tek başına dönüşümü başlatamamıştır.
Gelecek Çalışmalar ve Hedefler
Bu doku dönüşümünü yaşayan tümörlerin, adenokarsinomlarda KRAS ifadesini artıran mutasyonları edinmediği, bunun yerine KRAS sinyalinin kapandığı gözlemlenmiştir. Araştırmacılar, bu hücrelerin büyümeye devam edebilmek için alternatif bir sinyal yolunu aktive edebileceğini öne sürmektedir.
Rodriguez, “Squamöz dönüşüme ulaşmanın farklı yolları var gibi görünüyor, bu süreçte akciğer kökenini belirleyen transkripsiyon faktörlerinin kaybı veya squamöz ana düzenleyicilerin aşırı ifadesi etkili oluyor. Bu dirençli squamöz tümörler, KRAS inhibisyonuna yanıt vermiyor çünkü sinyali kapatıyorlar ya da en azından önemli ölçüde azaltıyorlar,” dedi. Araştırmacılar, bu geçiş sürecinde tümör hücrelerinin başına gelenleri daha iyi anlamayı hedeflemektedir.
